NETAXEN 1 mg-3 mg par ml, collyre en solution, boîte de 1 flacon de 5 ml

NETAXEN est indiqué dans le traitement des états inflammatoires du segment antérieur de l'œil, y compris en situation postopératoire, en cas d'infection ou de risque d'infection par des bactéries sensibles à la nétilmicine.

Lors de la prescription de NETAXEN, il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

Hypersensibilité aux substances actives, aux antibiotiques de la classe des aminosides ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.

Le médicament contient un corticoïde ; par conséquent, son utilisation est contre‑indiquée en cas de :

1) hypertension oculaire ;

2) kératite herpétique ou autres infections oculaires à Herpes simplex ;

3) infections virales de la cornée et de la conjonctive ;

4) infections oculaires fongiques ;

5) infections oculaires mycobactériennes.

Les effets indésirables rapportés sont présentés ci‑dessous par classe de systèmes d'organes MedDRA. Les données disponibles ne sont pas suffisantes pour permettre de déterminer la fréquence de chacun des effets indésirables mentionnés (fréquence indéterminée).

Affections oculaires

• augmentation de la pression intraoculaire (après 15 à 20 jours d'administration par voie topique chez les patients prédisposés ou présentant un glaucome) ;
• développement d'une cataracte sous‑capsulaire postérieure ;
• vision trouble;
• apparition ou aggravation d'infections à Herpes simplex ou d'infections fongiques ;
• retard de cicatrisation.

Affections du système immunitaire

• hypersensibilité oculaire : hyperémie conjonctivale, sensation de brûlure, prurit.

Affections endocriniennes

• syndrome de Cushing ;
• freinage surrénalien (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Quelques rares cas de calcification cornéenne ont été signalés en association avec l'utilisation de gouttes contenant des phosphates chez certains patients atteints de cornée gravement endommagées.

Le chlorure de benzalkonium est connu pour provoquer une irritation des yeux, des symptômes du syndrome de l'œil sec et peut affecter le film lacrymal et la surface de la cornée.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

SURVEILLER régulièrement la pression intraoculaire en cas de traitement d'une durée de plus de 15 jours.

CONTACTER LE MEDECIN en cas de :
- prise de poids et un gonflement au niveau de l'abdomen et du visage,
- vision floue ou d'autres troubles visuels,
- sensation anormale, de picotements ou de douleur dans les yeux après avoir utilisé ce médicament.
RESPECTER un intervalle d'au moins 10 minutes entre l'instillation de ce collyre et l'utilisation d'autres collyres ou de pommades. Les pommades ophtalmiques doivent être appliquées en dernier.
RETIRER les lentilles de contact avant l'administration du collyre et attendre au moins 15 minutes après l'instillation avant de les remettre.
NE PAS conduire de véhicules ou utiliser de machines en cas de vision floue, attendre que cet effet ait disparu.
SPORTIF : substance dopante.

Grossesse

Il n'existe pas de données cliniques sur l'utilisation de NETAXEN chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une tératogénicité de la dexaméthasone.

Il est préférable d'éviter l'utilisation de NETAXEN pendant la grossesse.

Allaitement

Les données concernant l'excrétion de la dexaméthasone ou de la nétilmicine ou de leurs métabolites dans le lait maternel après une administration par voie ophtalmique sont insuffisantes.

Un risque pour les nouveau‑nés/nourrissons ne peut être exclu.

NETAXEN ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.

Fertilité

Il n'existe pas de données concernant l'effet de NETAXEN sur la fertilité humaine.

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée avec NETAXEN.

Des informations sur chacun des composants sont présentées ci‑dessous.

Nétilmicine

Il n'a pas été rapporté d'interactions significatives avec d'autres médicaments lors de l'utilisation de la nétilmicine collyre en solution.

L'administration concomitante d'autres antibiotiques potentiellement néphrotoxiques et ototoxiques (même topique, en particulier par voie intracavitaire), peut majorer le risque de ces effets.

Une augmentation éventuelle de la néphrotoxicité de certains aminosides a été rapportée après l'administration concomitante ou ultérieure d'autres médicaments potentiellement néphrotoxiques tels que : cisplatine, polymyxine B, colistine, viomycine, streptomycine, vancomycine, autres aminosides et certaines céphalosporines (céphaloridine) ou diurétiques puissants tels que l'acide éthacrynique et le furosémide en raison de leurs effets sur les reins.

L'administration concomitante ou séquentielle de ces médicaments avec la nétilmicine doit être évitée.

In vitro, l'association d'un aminoside et d'une bêta‑lactamine (pénicillines ou céphalosporines) peut entraîner une inactivation réciproque significative.

Une diminution de la demi‑vie ou de la concentration plasmatique de l'aminoside a été observée chez des patients atteints d'insuffisance rénale et chez certains patients ayant une fonction rénale normale, même lorsque l'aminoside et l'antibiotique de type pénicilline étaient administrés par deux voies différentes.

Dexaméthasone

Le risque d'hypertension oculaire associé à une corticothérapie de longue durée est augmenté en cas d'utilisation concomitante d'anticholinergiques, en particulier d'atropine et de composés apparentés, chez les patients prédisposés au glaucome aigu par fermeture de l'angle.

Les inhibiteurs du CYP3A4 (dont le ritonavir et le cobicistat) peuvent diminuer la clairance de la dexaméthasone, ce qui peut entraîner une augmentation des effets de celle‑ci et une insuffisance surrénalienne ou un syndrome de Cushing. L'association doit être évitée, sauf si le bénéfice est supérieur au risque accru d'effets indésirables systémiques des corticoïdes ; dans ce cas, les patients doivent être surveillés afin que les effets indésirables systémiques des corticoïdes puissent être détectés.

Le risque de dépôts cornéens ou d'opacité cornéenne peut être majoré chez les patients présentant des lésions de la cornée et recevant une polymédication par d'autres produits ophtalmiques contenant des phosphates.

Posologie

Voie ophtalmique.

Adultes (y compris les sujets âgés)

Instiller une goutte dans le cul‑de‑sac conjonctival de l'œil ou des yeux à traiter quatre fois par jour ou conformément à la prescription médicale.

L'occlusion du canal lacrymo‑nasal ou la fermeture des paupières pendant deux minutes permet de réduire l'absorption systémique. Cela peut diminuer les effets indésirables systémiques et augmenter l'activité locale.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de NETAXEN chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies.

Aucune donnée n'est disponible.

Chez les enfants et adolescents, le médicament ne doit être prescrit qu'après une évaluation attentive du rapport bénéfice‑risque et doit être administré sous surveillance médicale étroite.

Mode d'administration

Avant utilisation, vérifier que le flacon est intact.

1. Se laver les mains et s'asseoir en position confortable.

2. Vissez le bouchon en appuyant fermement pour percer l'embout du flacon. Dévisser le bouchon.

3. Pencher la tête en arrière.

4. Avec le doigt, tirer doucement la paupière inférieure de l'œil à traiter vers le bas.

5. Retourner le flacon et placer l'embout du flacon près de l'œil, mais sans qu'il touche l'œil.

Ne pas toucher l'œil ou la paupière avec l'embout du compte‑gouttes.

6. Presser doucement le flacon de façon à instiller une seule goutte, puis relâcher la paupière inférieure.

7. Fermer l'œil et appuyer avec le doigt sur le coin interne de l'œil traité pendant deux minutes.

8. Répéter l'instillation dans l'autre œil conformément à la prescription médicale.

9. Replacer le bouchon sur le flacon.

Précautions à prendre avant la manipulation ou l'administration du médicament

L'utilisation de lentilles de contact en cas d'infection ou d'inflammation oculaire superficielle est fortement déconseillée.

Les patients doivent être informés qu'en cas de manipulation incorrecte, les collyres peuvent être contaminés par des bactéries, ce qui peut entraîner des infections oculaires. L'utilisation d'un collyre contaminé peut provoquer une atteinte oculaire grave et une perte de vision ultérieure.

En cas d'utilisation de plusieurs médicaments ophtalmiques, ceux‑ci doivent être administrés en respectant un intervalle d'au moins 10 minutes. Les pommades ophtalmiques doivent être appliquées en dernier.

Durée du traitement

La durée de traitement habituelle peut aller de 5 à 14 jours.

Le chlorure de benzalkonium est connu pour provoquer une irritation des yeux, des symptômes du syndrome de l'œil sec et peut affecter le film lacrymal et la surface de la cornée. NETAXEN collyre en solution en flacon multidose doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d'œil sec et ceux présentant un risque d'endommagement de la cornée.

Une surveillance étroite est nécessaire en cas d'utilisation fréquente ou prolongée et chez les patients présentant des affections associées à des lésions de la cornée. Sinon, l'utilisation de NETAXEN collyre en récipient unidose qui ne contient pas de conservateur, est une alternative qui doit être recommandée.

Population pédiatrique

L'utilisation de NETAXEN chez les enfants et adolescents n'est pas recommandée (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Durée de conservation :

2 ans.

Durée de conservation après première ouverture : 28 jours.

Précautions particulières de conservation :

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

Pour les conditions de conservation du médicament après première ouverture, voir la rubrique Durée de conservation.

Sans objet.

Il n'a jamais été rapporté de cas de surdosage.

Classe pharmacothérapeutique : Anti‑inflammatoires et anti‑infectieux en association, corticoïdes et anti‑infectieux en association, Code ATC : S01CA01.

NETAXEN contient deux substances actives : la dexaméthasone et la nétilmicine.

Dexaméthasone

Mécanisme d'action

La dexaméthasone est un corticoïde ayant une activité anti‑inflammatoire puissante, 25 fois supérieure à celle de l'hydrocortisone. Comme tous les corticoïdes, elle agit principalement en inhibant la libération d'acide arachidonique, qui est le précurseur des plus importants médiateurs de l'inflammation, les prostaglandines et les leucotriènes.

L'efficacité de la dexaméthasone dans le traitement des états inflammatoires de l'œil est bien établie.

Effets pharmacodynamiques

Les corticoïdes exercent leurs effets anti‑inflammatoires par l'inhibition de l'expression des molécules d'adhésion des cellules de l'endothélium vasculaire et de cytokines. Cela entraîne une diminution de l'expression des médiateurs pro‑inflammatoires et l'inhibition de l'adhésion des leucocytes circulants à l'endothélium vasculaire, ce qui empêche leur migration dans les tissus oculaires inflammatoires.

La dexaméthasone présente une activité anti‑inflammatoire notable avec une activité minéralocorticoïde moindre par rapport à certains autres corticoïdes et c'est l'un des agents anti‑inflammatoires les plus puissants.

Nétilmicine

Mécanisme d'action

La nétilmicine est un antibiotique aminoside à large spectre puissant, rapidement bactéricide. Elle exerce son effet principal sur les cellules bactériennes en inhibant la synthèse et l'assemblage des polypeptides sur l'unité 30S du ribosome. Dans cette association, la nétilmicine confère une protection antibactérienne contre les bactéries sensibles.

Effets pharmacodynamiques

Le tableau 1 présente les valeurs seuils des CMI, en distinguant les microorganismes sensibles des microorganismes modérément sensibles (intermédiaires) et les microorganismes intermédiaires des microorganismes résistants, selon les données EUCAST.

La prévalence de la résistance peut varier selon les régions et au cours du temps pour certaines espèces ; et des informations locales sur la résistance sont nécessaires, en particulier lors du traitement d'infections sévères. Si nécessaire, l'avis d'un expert doit être demandé lorsque la prévalence locale de la résistance est telle que l'utilité de l'agent dans au moins certains types d'infections est douteuse. Les informations ci‑dessous ne fournissent qu'une orientation approximative sur la probabilité qu'une bactérie soit sensible à la nétilmicine contenue dans NETAXEN.

Les définitions des concentrations critiques classifiant les isolats comme sensibles ou résistants sont utiles pour prédire l'efficacité clinique des antibiotiques administrés par voie systémique. Cependant, lorsque l'antibiotique est administré par voie topique à des concentrations très élevées directement sur le site de l'infection, les définitions des concentrations critiques peuvent ne pas s'appliquer. Les infections par la plupart des isolats qui seraient classés comme résistants selon les concentrations critiques pour un antibiotique administré par voie systémique sont traitées efficacement par voie topique.

La fréquence de résistance globale aux aminosides peut aller jusqu'à 50 % de tous les staphylocoques dans certains pays européens.

Tableau 1 Valeurs seuils des CMI cliniques en fonction des espèces (EUCAST 2012)

Des études in vitro ont montré que la nétilmicine est active contre la plupart des souches des pathogènes oculaires courants et des bactéries de la flore cutanée courantes. Le tableau 2 présente une liste des niveaux de sensibilité à la nétilmicine pour un total de 767 isolats bactériens provenant d'échantillons oculaires cliniques prélevés en France (FR), Allemagne (DE), Italie (IT), Pologne (PL), Slovaquie (SK), Espagne (ES) et au Royaume‑Uni (UK), et montre le niveau global de sensibilité de la flore oculaire courante à l'antibiotique.

Tableau 2 Données de sensibilité fréquente à la nétilmicine in vitro issues d'isolats européens

Autres informations

La résistance croisée entre les aminosides (par exemple gentamicine, tobramycine et nétilmicine) est due à la spécificité des enzymes modificatrices nucléotidyltransférases (ANT) et acétyltransférases (ACC). Cependant, la résistance croisée diffère entre les antibiotiques aminosides en raison de la spécificité variable des différentes enzymes modificatrices. Le mécanisme de résistance aux aminosides acquise le plus fréquent est l'inactivation de l'antibiotique par des enzymes modificatrices dont les gènes sont portés par des plasmides et des transposons.

Dexaméthasone

Absorption

Des concentrations intraoculaires thérapeutiques de dexaméthasone sont atteintes après instillation dans le sac conjonctival. Les concentrations maximales dans la cornée et l'humeur aqueuse sont atteintes en 1 à 2 heure(s). La demi‑vie plasmatique de la dexaméthasone est d'environ 3 heures.

Distribution

L'exposition systémique est faible après l'instillation de NETAXEN.

Les concentrations plasmatiques maximales de la dexaméthasone après l'administration topique de la dernière dose sont de 220 à 888 picogrammes/mL (moyenne, 555 ± 217 pg/mL) après l'instillation d'une goutte de NETAXEN dans chaque œil quatre fois par jour pendant deux jours consécutifs.

Biotransformation

Après l'instillation, le phosphate sodique de dexaméthasone fait l'objet d'une réaction d'hydrolyse catalysée par des enzymes présentes dans le film lacrymal et la cornée et est transformé en partie en alcool de dexaméthasone liposoluble.

Elimination

La dexaméthasone est éliminée extensivement sous forme de métabolites.

Nétilmicine

Absorption

Comme tous les aminosides, la nétilmicine est peu lipophile ; par conséquent, sa pénétration dans la chambre antérieure de l'œil est faible après une administration locale.

Distribution

Des études menées chez l'homme ont montré qu'après une instillation unique, la concentration de nétilmicine dans les larmes est généralement de 256 microgrammes/mL après 5 minutes, de 182 microgrammes/mL après 10 minutes, de 94 microgrammes/mL après 20 minutes et de 27 microgrammes/mL après une heure.

Biotransformation

La nétilmicine n'est pas métabolisée après administration par voie ophtalmique.

Elimination

Comme les autres aminosides, la nétilmicine est éliminée principalement sous forme inchangée par voie rénale.

NETAXEN a une influence modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

L'instillation du collyre peut provoquer une vision floue transitoire. Les patients doivent attendre la disparition de cet effet pour conduire des véhicules ou utiliser des machines.

Les données de sécurité préclinique sont issues principalement d'informations publiées.

Dexaméthasone

Dans les études effectuées chez l'animal (lapin et rat), la dexaméthasone a été bien tolérée après administration par voie topique pendant une durée allant jusqu'à six mois.

Les symptômes de toxicité de la dexaméthasone observés chez différentes espèces animales après administration orale sont liés aux effets des corticoïdes et comprennent le freinage de l'axe hypothalamo‑hypophyso‑surrénalien et une légère anémie.

Des signes de toxicité ont été observés dans l'estomac, le foie, les surrénales et l'hypophyse, les poumons et la rate des animaux.

Dans les études en administration par voie topique, la majorité de ces anomalies étaient absentes ou rares.

Les données actuelles n'indiquent pas de propriétés génotoxiques cliniquement pertinentes des glucocorticoïdes.

Dans les études chez l'animal, des résorptions fœtales et des fentes palatines ont été observées après l'administration de corticoïdes. Chez le lapin, les corticoïdes ont provoqué des résorptions fœtales et de nombreuses anomalies de la tête, des oreilles, des membres et du palais. De plus, une inhibition de la croissance intra‑utérine et des modifications du développement fonctionnel du système nerveux central ont été rapportées.

Nétilmicine

Les antibiotiques de la classe des aminosides peuvent avoir des effets néphrotoxiques et ototoxiques sévères, dont certains peuvent être irréversibles. Les études de fertilité, de tératogénicité et du développement postnatal menées avec la nétilmicine chez le rat et le lapin n'ont pas mis en évidence de toxicité significative de la nétilmicine, en particulier après une administration par voie ophtalmique. Dans une étude de la tolérance oculaire effectuée chez le lapin, il n'a pas été observé de lésions au niveau de la conjonctive et de la cornée ni de lésions du fond de l'œil et les réflexes oculaires n'ont pas été affectés.

Association fixe

Des résultats similaires à ceux résumés ci‑dessus pour chaque substance active ont été observés dans les études effectuées chez le lapin avec l'association fixe.

Evaluation du risque environnemental

La concentration prédite dans l'environnement (PEC)_{eaux de surface} pour la dexaméthasone et la nétilmicine est calculée sur la base d'une dose clinique maximale de 8 gouttes du médicament sur une période de 24 heures.

Une goutte contient 0,05 mg de dexaméthasone et 0,15 mg de nétilmicine. Les valeurs PEC_{eaux de surface} calculées résultant de l'administration du collyre sont de 0,002 microgrammes/L et 0,006 microgrammes/L pour la dexaméthasone et la nétilmicine respectivement. Ces valeurs sont inférieures à la limite d'action de 5 % (0,01 microgramme/L) et il est donc improbable que la quantité de dexaméthasone et de nétilmicine délivrée lors d'une utilisation normale représente un risque pour l'environnement aquatique.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Liste I

Collyre en solution.

Solution limpide incolore ou légèrement jaune.

pH : 6,7 à 7,7

Osmolalité : 0,270 à 0,330 Osmol/kg.

5 mL de collyre en solution en flacon (PEBD) muni d'un bouchon à vis.

Un mL contient :

4,55 mg de sulfate de nétilmicine équivalant à 3 mg de nétilmicine.

1,32 mg de phosphate disodique de dexaméthasone équivalant à 1 mg de dexaméthasone.

Excipients à effet notoire : chlorure de benzalkonium 0,05 mg, phosphate monosodique monohydraté 1,47 mg, phosphate disodique dodécahydraté 10 mg.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.

Citrate de sodium

Phosphate monosodique monohydraté

Phosphate disodique dodécahydraté

Chlorure de benzalkonium

Eau purifiée.